Mewtwo est de retour pour affronter son pire ennemi ! Dans une région éloignée de Johto se trouve un lieu où coulent des eaux d'une clarté absolue, où se dressent des montagnes vertigineuses et où un secret est dissimulé. Mewtwo et ses superclones de Pokémon ont enfin trouvé un endroit où ils peuvent vivre et prospérer à l'écart des regards indiscrets et du jugement sévère des humains. Dans Pokémon: Le Premier Film, Mewtwo effaçait toute trace de son combat avec Mew, des clones et même de sa propre personne! La mémoire de tous fut effacée, excepté celle de Giovanni, l'être diabolique responsable de la création de Mewtwo. Le maître de Team Rocket a découvert le repère paradisiaque de Mewtwo... en même temps qu'Ash, Pikachu et leurs amis. Giovanni ne tarde pas à offrir à Mewtwo un choix déchirant: se soumettre à son autorité ou voir périr les superclones. Une bataille ultime semble inévitable, mais les éléments surprenants de cet environnement unique entrent en jeu... laissant le destin de Mewtwo entre les mains d'Ash!